Leberi pärilik oftalmoneuropaatia

Tekkemehhanism

LHON on geneetiliselt heterogeenne haigus. Vähemalt kolm mtDNA punktmutatsiooni on kindlalt tuvastatud kui LHON-haiguse põhjustajad. Nn primaarmutatsioonid ND4/11778; ND1/3460 ja ND6/14484 on kõik I kompleksi allüksuste väärmõtte- mutatsioonid ning enamasti homoplasmilised. Siiski on ka teada suguvõsasid, kus kliinilise uuringu põhjal on Leberi haigus olemas, ent primaarmutatsiooni ei ole leitud.

Usheri sündroom

Usheri sündroom klassifitseeritakse kliiniliste nähtude põhjal kolmeks alatüübiks. I alatüübi patsiendid on sünnipäraselt kurdid ja neil on tasakaaluelundi funktsioonihäire. Usheri II alatüübi korral on kuulmisvaegus kergem ja patsiendid suudavad suhelda kuulmisaparaadi vahendusel. III alatüübi korral on kuulmisvaegus progresseeruv ja lapsena rääkima õppinud patsiendid hiljem kurdistuvad. Nägemispuue on eri haigustüüpide korral praktiliselt ühesugune. Patsientidel esineb juba lapsena kanapimedust ja elektroretinograafia meetodil mõõdetav võrkkesta elektriline regulatsioon on nõrgenenud. Koolieas ahenevad nägemisväljad ja lõpuks säilib vaid keskne nägemine, mis viib nn torunägevusele. Oftalmoskoopias on näha võrkkesta ääreosadesse kogunenud pigmenti.

Täiskasvanu neerude polütsüstiline haigus

Tekkemehhanism

Neerude polütsüstilise haiguse geen paigutati 1985.aastal kromosoomipiirkonda16p13, kus 1994. aastal õnnestus tuvastada PKD1-geen. Umbes 10 protsenti haigusjuhtudest tuleneb kromosoomipiirkonnas 4q13-23 leitud PKD2-geeni mutatsioonidest ning on võimalik, et mõnes suguvõsas põhjustab haigestumist ka kolmas, seni tundmatu geen. Pärandumisviis on autosoomne dominantne.

Tsüstiline fibroos

Tekkemehhanism

Tsüstilist fibroosi põhjustav CFTR-geen avastati 1989.aastal kromosoomipiirkonnas 7q31 ja selle mutatsioone teatakse juba üle 1000. Mutatsioonidest tuntuim on kolme aluse deletsioon F508del, mis mõnel rahval, näiteks taanlastel, on haigust põhjustavaks mutatsiooniks peaaegu 90 protsendil juhtumitest. Soomes on selle mutatsiooni osakaal umbes 45 protsenti. CFTR-geeni toodetav valk toimib rakumembraani kloriidikanaline, mille häirumine raskendab kloriidi ja vee kulgu läbi rakumembraani. Tsüstilist fibroosi põdevatel patsientidel avaldub see erakordselt viskoossete eksokriinnäärmesekreetide tekkena, mis ummistavad peenikesi bronhe ja kõhunäärmejuhasid ning tekitavad seega vaevusi.

Retti sündroom

Tekemehhanism

Retti sündroom tuleneb X-kromosoomi pikas õlas paikneva MECP2-geeni mutatsioonist. Haiguse ebatüüpilistes vormides kirjeldatakse ka X-kromosoomi lühikeses õlas paikneva CDKL5-geeni mutatsioonist. Pärandumisviisi tõttu esineb seda ka peaaegu erandlikult tüdrukutel. Poistel põhjustab see juba lootestaadiumis või vastsündinuna surma. Erandi moodustavad need kirjanduses mainitud meessoost patsiendid, kellel on kas Klinefelteri sündroom (47 XXY) või mutatsiooni mosaiikne vorm. Kuna enam kui 99 protsendil juhtudel põhjustab haigust uusmutatsioon või ükskõik kumma vanema iduliinimosaiiksus, on selle avaldumisrisk haige lapse õdedel-vendadel alla 1 protsendi. Kui lapsel tuvastatud mutatsioon, saab järgmise raseduse ajal teha platsenta mutatsiooniuuringu, kui vanemad pärast pärilikkusnõustamist seda soovivad. Pärandumisviis on X-kromosoomne dominantne.

Praderi-Willi sündroom

Tekkemehhanism

Praderi-Willi sündroom on kaasasündinud arenguhälve, mis on tingitud haigusgeeni asukohast 15. kromosoomis ja nende erilaadne verming vanemate meioosis. Praderi-Willi sündroomi tekitab 15q11.2-13 emapoolselt mittetoimivaks vermunud ehk ainult isalt pärituna aktiivsete geenide puudumine või inaktiivsus. Praderi-Willi sündroomi avaldumisrisk sõltub tekkemehhanismist. Kui põhjuseks on deletsioon või UPD, imprintingkeskuse või UBE3A- geeni uusmutatsioon või uus kromosoomimuutus, on see alla 1 protsendi, ent 50 protsenti, kui tegemist on emmalt-kummalt vanemalt päritud imprintingukeskuse või emalt päritud UBE3A-geeni mutatsiooniga. Pärilikke kromosoomsete muutuste avaldumisrisk on varieeruv. Pärandumisviis sõltub tekkemehhanismist.

Neurofibromatoos I (NF 1)

Tekkemehhanism

Neurofibromatoosi tavaline vorm, neurofibromatoos tüüp I on dominantselt päranduv haigus, millele on väga iseloomulik sümptomite mitmekesisus ja polümorfsus.

Kromosoomipiirkonnas 17q11.2 teatakse NF1-geeni, kus tuvastatud arvukalt erinevaid mutatsioone. Selle geeni toode neurofibromiin toimib rakkude kasvu reguleeriva tegurina.

Müotoonilised düstroofiad

DM (dystrophia myotonica) 1 ja DM 2 on polümorfsed progresseeruvad haigused, mille sümptomeid esineb lihastes, silmades, südames, sisenõrenäärmetes, soolestikus ja kesknärvisüsteemis.

Tekkemehhanism

DM 1 tuleneb 19. kromosoomi pikas õlas paikneva DMPK-geeni CTG- trinukleotiidsete korduste arvu suurenemisest. 50-150 kordust võivad põhjustada kerge, hilise algusega haiguse. Klassikalises vormis on kordusi sadu ja kaasasündinud vormis üle tuhande. Kordusjärjestuste piirkonna pikenemiskalduvuse tõttu avaldub DM 1 sageli nooremas põlvkonnas raskemal kujul ja lööb välja varem kui vanemas põlvkonnas (antitsipatsioon). Nii juhtub see eriti emalt päritava DM 1 vormiga.

DM 2 põhjuseks on vohav CCTG kordusjärjestusepiirkond 3. kromosoomi pikas õlas paikneva ZNF9-geeni esimeses intronis. Tervetel on järjestuste kordusi 11-26 ja patsientidel 75-11 000. Erinevalt DM 1 vormist see piirkond lapsele pärandudes märgatavalt ei suurene. Pärandumisviis on autosoomne dominantne. Müotoonilisi düstroofiaid põhjustavad mutatsioonid mõjutavad ja teiste geenide toimimist, mis omalt poolt selgitab haiguste mitmeid sümptomeid. Klassikaline DM 1 algab 20-30 aasta vanuses.

Marfani sündroom

Tekkemehhanism

Suurema osa Marfani sündroomi juhtude põhjus on kromosoomipiirkonnas 15q21.1 asuva fibrilliinigeeni (FBN1) mutatsioon. Lisaks tingivad mõned FBN1-geeni mutatsioonid veidi teistsuguse haiguspildi ning mõne Marfani sündroomi meenutava seisundi taga on teise geeni FBN2 mutatsioonid. Marfani sündroom on autosoomselt dominantselt päranduv haigus. Uusmutatsioone on tõenäoliselt 15-30 protsenti haigusjuhtudest.  Mutatsiooni tulemusena tekib dominantne negatiivne efekt, see tähendab et struktuurilt vigane fibriliin takistab rakuväliste mikrofibrillide moodustumist. FBN1-geen on suur ja mutatsioonidiagnostika töömahukas.Seega tuleb sündroomi diagnoosimisel ikka veel toetuda kliinilistele sümptomitele ja andmetele.

Köberskleroos

Tekkemehhanism

Praegu teatakse kahte köberskleroosiga seotud geeni: kromosoomis 9 asuv hamartiinvalku tootev TSC1-geen ja kromosoomis 16 asuv tuberiini tootev TSC2-geen. TSC2-geeni mutatsioonist põhjustatud tõve korral on arenguhäireid sagedamini. Nendes suurtes geenides on leitud sadu seda haigust põhjustavaid mutatsioone, seetõttu on iga patsiendi mutatsiooni tuvastamise äärmiselt töömahukas ja alati see ei õnnestugi. Uus geenimutatsioon on köberskleroosi põhjuseks 80-90 protsendil haigetest.

Infantiilne neuronaalne tseroidlipofustsinoos INCL

Tekkemehhanism

PPT-geen kromosoomis 1p32. Palmitoüül-proteiin-tioesteraasi (PPT) ensüüm, mis muundab valkude rasvhappefragmente. INCL põhimutatsioon 364A> T


Diagnoosimine

INCL'i diagnoosimine põhineb kliinilistel nähtudel, milleks on kiiresti progresseeruv psühhomotoorse arengu taandumine 6-12 kuu vanuses, nägemise nõrgenemine ning krambihood. Need viivad tavaliselt haiguse jälile. Geeniuuringuga saab diagnoosioletust peaaegu alati kinnitada, kuna 98 protsenti patsientidest on INCL põhimutatsiooni kandjad. Ka pärasoole limaskesta koeproovis on tuvastatud lipofustsiinivakuoolid kinnitavad diagnoosi, aga geeniuuring on limaskestauuringu tähtsust vähendanud. Geeniveauuring platsentaproovist võimaldab loote diagnoosimist ja DNA-analüüsi abil saab tuvastada ka haigusgeeni kandjaid. Molekulaargeneetilised uuringud on näidanud, et kliiniliselt üksteisega sarnanevad retsessiivselt päranduvad lipofustsioonid on geneetiliselt heterogeensed ehk teisiti öeldes eri geenide vigadest põhjustatud.

Kaasasündinud nefroos CNF, NPHS1

Tekkemehhanism

NPHS1-geen kromosoomis 19q13.1. Põhimutatsioon on CT deletsioon. Nefriinvalk ei toimi või puudub. CNF avaldub juba looteperioodil vähemalt raseduse teisest trimestrist alates.

Diagnoosimine

Seda saab tuvastada alfafetoproteiini sisalduse suurenemise järgi lootevees ja ema seerumis. Enne DNA-diagnostika väljatöötamist diagnoositi CNF'i lootevee AFP sisalduse kasvu järgi, aga DNA diagnostika põhjal on selgunud, et AFP sisaldus võib suureneda ka nende raseduste korral, kus loode on haigusgeeni terve kandja.

Incontinentia pigmenti (X-liiteline dominantne genodermatoos)

Teada olevalt on NEMO-geenil programmeeritud rakusurmaga seotud ülesanded. On oletatud, et rakud, kus toimivat NEMO-geeni ei ole, surevad. See selgitaks asjaolu, et poiss-idulastel on haigus surmav ning et tüdrukutel on valdavas osas rakkudest normaalne X-kromosoom. Suguvõsauuringute valguses näib haiguse pärilik vorm päranduvat X-kromosoomselt dominantselt sel kombel, et põhjustab tüdrukute haigestumist, kuid poistel on haigus juba surmav looteeas. Sellisele järeldusele on jõutud seetõttu, et haiged on peaaegu eranditult tüdrukud ja perekondades on eeldavatest vähem poisslapsi. On andmeid, et mõnikord esineb seda haigust ka poistel, aga vähemalt osa neist on põdenud Klinefelteri sündroomi, tähendab, et sarnaselt tüdrukutega on neil on olnud ühes kromosoomis terve alleel.

Huntingtoni tõbi

Tekkemehanism

Huntingtoni tõbi tuleneb 4. kromosoomi lühikeses õlas paikneva geeni (HD-geeni) CAG kordusjärjestuste suurest arvust. Täiskasvanutel põhjustab avalduvat haigust kordusjärjestuste arv 36-56. Noorukieas algaval haigusel on üle 60 kordusjärjestuse. Kordusjärjestuspiirkonna ebapüsivuse tõttu algab Huntingtoni tõbi nooremas põlvkonnas sageli varem ja progresseerub kiiremini kui vanemas põlvkonnas (antitsipatsioon). Raskem progresseerumine toimub siis, kui haigus on isalt pärandunud.

Fragiilse X'i sündroom

Fragiilse X'i ehk hapra X'i sündroom on kõige levinum üksikgeeni mutatsioonist tulenev vaimse arengu mahajäämust põhjustav haigus, mis on oma nime saanud patsientide kromosoomipiirkonna struktuuri järgi. 

Premutatsioon ehk eelmutatsioon FMR1 geeni CGG kordusjärjestuspiirkond ebapüsiv, kuid geen on ikkagi aktiivne ja avaldub isegi tugevamini kui normaalne geen. Muutus ei põhjusta arengupuuet ega muid fragiilse X'i sündroomi sümptomeid, kuid osal premutatsiooni kandjatel kujuneb pärast 50ndat eluaastat FXTAS sündroom (fragiilseX-i sündroomiga seotud treemor-ataksia sündroom). FXTAS põhitunnusteks on intentsionaalne treemor, ataksia, parkinsonism, kognitiivne taandareng, neuropaatia ja psühhiaatrilised kaebused. Täismutatsioonis on geen inaktiveerunud ja geenitoode puudub. Kui laps pärib mutatsiooni emalt, saab ta selle sugupoolest sõltumata 50. protsendilise tõenäosusega. Täismutatsioon pärandub emalt alati täismutatsioonina. Premutatsioon muutub täismutatsiooniks seda suurema tõenäosusega, mida enam kordusi selles on. Poistel tekitab täismutatsioon alati haiguse. X-kromosoomi inaktivatsiooni juhuslikkusest tingituna on pooled täismutatsiooni pärinud tüdrukud sümptomiteta, neljandik kerge ja neljandik raskema vaimse arengu mahajäämusega. Isalt pärandub tütardele alati geen. Sõltumata sellest, kas isa kannab eel-või täismutatsiooni, pärib tütar selle premutatsiooniga. Fragiilse X'i sündroom võib olla ka mosaiikne, kui patsiendi mõnes rakus on eelmutatsioon, mõnes täismutatsioon. Mosaiikvormilise fragiilse X'i sündroomi sümptomid on kergemad kui klassikalise haiguse omad. Pärandumisviis on X-kromosoomne dominantne

Duchenne'i lihasdüstroofia

Duchenne'i lihasdüstroofia on üks levinumaid pärilikke haigusi. Haigust esineb ligikaudu ühesuguse sagedusega kõigis rahvastikes. Lausa kolmandik haigusjuhtudest on uusmutatsioonid. See tuleneb sellest, et rasket tõbe põhjustav geenviga ei pärandu haigetelt edasi. Haigestumist esineb siiski üpris palju kuna DMD1-geen on inimestel üks suuremaid ning seetõttu on geenil ka rohkesti mutatsioonitundlikke piirkondi. 

Diastroofiline düsplaasia (DTD)

Tekkemehanism

Kõhrkoe proteoglükaanide puudulik sulfateerumine põhjustab muutusi kõhrkoe struktuuris. DTDST-geen kromosoomis 5q21-22. DTD-sulfaadi transportvalk, mis eeskätt kõhrkoes viib sulfaadimolekulide proteoglükaan-struktuuridesse. DTD-patsientide põhimutatsioon on T> C aluste vahetus kokkupõime käigus, mille tagajärjeks on mRNA sisalduse vähenemine. See hõlmab umbes 90 protsenti haigust tekitavatest geenivigadest. DTDST-geeni mutatsioonid põhjustavad veel kahte väga harva esinevat kõhredüsplaasiat. Akondrogeneesi 1B on surmav luu-kõhredüsplaasia, millesse lapsed surevad eranditult enne sündi. Atelosteogeneesi II tüüp põhjustab raskeid jäsemete, selgroo ja roiete arenguhäireid, millesse patsiendid surevad kohe pärast sündi. DTDST-geeni mutatsioonides ilmneb selge korrelatsioon geenivea ja sellest tuleneva fenotüübi vahel.

Cornelia de Lange sündroom

Haigust kirjeldas 1933. aastal Hollandi lastearst, kelle järgi on sündroom saanud nime. 

Tekkemehanism

Sündroomiga seotud geenivigu on leitud NIPBL-geenis, mis on seni ainus teada olev sündroomi põhjustav geen. Geen kodeerib valk delangiini tootmist, kuid täpselt ei teata, millise mehhanismi abil tekitab vigane valk sündroomi eri avaldumisvorme. NIPBL-geenis on kindlaks tehtud üle 50 haiguse taustal oleva mutatsiooni. Kõigil haigetel nimetatud mutatsiooni ei leidu ning on üpris tõenäoline, et sündroomi põhjustab ka mõne teise geeni viga. 

CATCH sündroom

Nimi tuleneb peamisi sümptomeid tühistavate terminite algustähtedest (cardiac abnormality, abnormal facies, thymic hypoplasia, cleft palate, hypoparathyreosis).

Tekkemehanism

CATCH sündroom on geneetiline haigus, mis tekib mikrodeletsiooni käigus kromosoomipiirkonnas 22q11.  Mikrodeletsioon võib päranduda järglasele ükskõik kummalt vanemalt, kuid harilikult on see tekkinud juhuslikult sugurakus, tavaliselt ema munarakus. Mõnikord võib lapse mikrodeletsioon olla isa või ema tasakaalustatud translokatsiooni tagajärg. Mikrodeletsioon pärandub dominantselt ning püsib põlvest põlve pärandudes identne, ent sümptomite avaldumine võib olla märgatavalt erineva raskusastmega, seda isegi sama perekonna piires. Mikrodeletsiooni on põhimõtteliselt võimalik kindlaks teha, kui kasutada platsenta või lootevee rakke, kuid prognoosida haiguse raskusastet ei ole sel teel võimalik. 1990. aastate algul avastati, et ühesugune mikrodeletsioon kromosoomipiirkonnas 22q11 võib ühel suguvõsaliikmel põhjustada rasket, teisel kerget haigusvormi.

Aspartüülglükosaminuuria AGU- tõbi

Tekkemehanism

AGA-geen kromosoomis 4q34-35. Aspartüülglükosaminidaas (AGA) on lüsosoomne aminidaas, mis lõhub asparagiini ja N-atsetüülglükosaamiini vahelise sideme glükoproteiinide suhkruahelas. AGU põhimutatsioon on 482G> A aluste vahetus, kus tsüsteiin asendub seriiniga AGA- ensüümis, põhjustades selle rakusisese lagunemise. Põhimutatsioon on leitud 98 protsendil AGU-patsientidest.

Anhidrootne ektodermaalne düsplaasia

Tekkemehanism

Haigust tekitav EDA-geen leiti 1996. aastal kromosoomipiirkonnast Xq12-13 ning selle toode osutus rakumembraanis paiknevaks transmembraanseks valguks

Sümptomid

Anhidrootset ektodermaalset düsplaasiat põdevatel poistel on mitmesuguse loomuga ektodermaalseid sümptomeid ja mõnikord on raske seda haigust paljudest muudest ektodermaalsetest düsplaasiatest eristada.

Alporti sündroom

Tekkemehanism 

Alporti sündroomi neerusümptomeid põhjustavad glomeerulite basaalmembraani kõrvalekalded. Põhjuseks on basaalmembraanide tähtsaima koostisaine, IV tüüpi kollageeni struktuurivead. IV tüübi kollageen koosneb alfa-ahelatest, mida teatakse kuut. Neeruglomeerulite basaalmembraanis on IV tüübi kollageeni struktuuriosaks alfa-5-ahel, mille geen paikneb kromosoomipiirkonnas Xq22, kuhu Alporti sündroomi geen paigutati aheldusuuringuga juba 1988. aastal. Viimastel aastatel on Alporti sündroomiga patsientidel leitud rohkesti selle geeni mutatsioone. Tänapäevaste meetodite abil leitakse haiguse tekitanud geenmutatsioon patsientidelt valdaval osal üles. Alporti sündroom on geneetiliselt heterogeenne. IV tüübi kollageeni sünteesiks läheb tarvis ka teistsuguseid alfa-ahelaid ning mutatsioonid teisi alfa-ahelaid kodeerivates autosoomsetes geenides põhjustavad kliiniliselt umbes samasugust Alporti sündroomi, mis pärandub siiski autosoomselt (tavaliselt retsessiivselt) ja põhjustab nii poistel kui tüdrukutel ühesuguse raskusastmega sümptomeid. X-kromosoomselt päranduv vorm esineb tunduvalt sagedamini.

Angelmani sündroom

Angelmani sündroom on kaasasündinud arenguhälve, mis on tingitud haigusgeenist 15. kromosoomis ja nende erilaadset vermingust vanemate meioosis (Genoomne verming on nähtus, kui geeni avaldumine sõltub sellest, kummalt vanemalt on see päritud). 

Tekkemehanism

Angelmani sündroomi põhjus on kromosoomipiirkonnas 15q11.2-13 paiknev isapoolselt mittetoimivaks vermunud ehk emalt pärituva aktiivse geeni puudumine või inaktiivsus. Angelmani sündroomi avaldumisrisk sõltub tekkemehhanismist. Kui põhjuseks on deletsioon või UPD, imprintingkeskuse või UBE3A- geeni uusmutatsioon või uus kromosoomimuutus, on see alla 1 protsendi, ent 50 protsenti, kui tegemist on emmalt-kummalt vanemalt päritud imprintingukeskuse või emalt päritud UBE3A-geeni mutatsiooniga.